Началото на музейното дело в гр. Етрополе слага младият учител филолог и историк Александър Тацов през 1904 г. със своята „старинарска" сбирка в прогимназията. През следващите десет години сбирката се разраства като съхранява много ценности от значение за материалната и духовна култура на Етрополе и района. Показалец за древното минало на селището, уменията на етрополските майстори и общественото развитие на балканския град.

В Научния архив на музея се съхраняват три тома от неговите ръкописи, ценен източник за историята и миналото на Етрополе.

През 1951 г. в Етрополе идва археолога д-р Иван Велков, за да разгледа и оцени предметите от сбирката, съхранена през годините в една от стаите в НЧ „Напредък". На 4 октомври 1951 г. по предложение на етрополските просветни дейци към читалището е основан Исторически комитет със задача да издири и събере още материали – документални и веществени, които да послужат за създаването на градски исторически музей в Етрополе.

Първият председател на комитета е Кръстьо Мишев – учител, общественик, председател на читалищното настоятелство, а от 1957 г. е Григор Григоров – адвокат, който организира и ръководи цялостната дейност по създаването на музея. Димитър Тунджев и десетки наши съграждани помагат на комитета и с много жар работят за създаването на музея.

Иван Кацаров – учител и счетоводител в Професионално-техническото училище в Етрополе, през целият си живот изследва, събира и написва историята на града „Етрополе през вековете". Автор е на първия тематико-експозиционен план.

Свещеник Стефан Аламанов предоставя сградата на бившето Килийно училище в двора на църквата „Свети Георги" за първата музейна експозиция.

Кръстьо Матеев е първият уредник на музея.

На 7.ХІІ.1958 г. музеят тържествено е открит от Григор Григоров, а лентата е прерязана от ген. Димитър Гръбчев. Над 1 350 бр. са експонатите, събрани за първата музейна сбирка, като по-голяма част от тях са дарени от етрополци.

През 1963 г. под ръководството на проф. Велизар Велков започват археологически обходи на територията на Етрополе със студенти от Великотърновския университет като са регистрирани първите археологически обекти. В периода 1968-1973 г. под негово ръководство и с участието на Александър Фол, Златомира Гочева и др., се проучва се античната крепост „Чертиград" в землището на с. Брусен.

През 1988 г. се поставя началото на проучването на могили от тракийската епоха на територията на община Етрополе. Проучвател е Даниела Агре. Тя изучава няколко десетки могили от пет некропола в в местн. Генковото, Чиковото, Рендашкото, Равнище, Правешки връх, Язовира, Ябланица, Горунака. Находките са погребални дарове и култови предмети и са изложени в зала Археология – това са съдове, накити, инструменти и др.

През 2011-2012 г. са проучванията на археологически обект в м. „Св. Атанас".

В летописа на музейното дело в Етрополе са записани имената на проф. Тодор Герасимов, проф. Иван Велков, Велизар Велков, Александър Фол, Георги Михайлов, Дочо Леков, проф. Иван Унджиев, художниците Евгени Поптошев, Марин Ташев и Злати Чалъков, проф. Боряна Христова, проф. Веселин Тепавичаров, проф. Надя Манолова-Николова, Даниела Агре, Анета Петрова, Боян Думанов и още много други.

На 30.ХІІ.1968 г. в реставрираната сграда на бившия конак се открива втората постоянна експозиция на Историческия музей.

Конакът, построен в епохата на Възраждането, строежът продължава цели 17 г. (1853- 1870 г.) от етрополските майстори Дено и Цветко в типично възрожденски архитектурен стил.

До 1877 г. в него заседава местната градска управа, която е от 6-ма българи и 6-ма турци. След Освобождението на града от османско владичество до 1929 г. се помещава районният съд, а в годините до 1964 – градският народен съвет на Етрополе. Обявена е за архитектурен паметник на културата/недвижима културна ценност.

След реставрация на скривалището на Васил Левски в манастира „Света Троица" през 1977 г. е открита музейна експозиция в манастира – филиал на Историческия музей, която през 1992 г. е обновена с представяне на Етрополската книжовна школа и иконописното ателие, която днес вече не е филиал на музея.

През 1980 г. е открита в Арнаудовата къща експозиция „Вътрешна уредба на етрополската къща през Възраждането", филиал на Историческия музей.

През 1991 г. под ръководството на н. с. Илия Илиев от Националния военно-исторически музей на втория етаж на Павелпанчовата къща се урежда и открива експозиция за Руско- турската освободителна война, която през 1994 г. е възстановена на бившите собственици.

Със съдействието на екип от НИМ-София е изработен нов тематико-експозиционен план и на 09.07.1992 г. новата експозиция е отворена за посетители.

През годините главни уредници и директори на музея през годините са Кръстьо Матеев, Георги Билев, Янка Филипова, Ирина Станкева, Наталия Лилова, Михаил Василев, Христина Василева, Наталия Цветкова.